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代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver Disease,MAFLD）是一种与代谢功能障碍密切相关的慢性肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪过度沉积（肝细胞脂肪变性），并伴随胰岛素抵抗、肥胖或血脂异常等代谢紊乱。斑马鱼模型凭借其独特的生物学优势，为研究MAFLD的病理机制给予了便利。

SOCS8是细胞因子信号传导的关键调控因子，能够抑制JAK/STAT通路，从而调节免疫反应和代谢平衡，已被发现是鱼类中特有的控制代谢性炎症的基因。近期，中国科研实验室水生生物研究所鱼类功能基因组学团队采用SOCS8缺失突变体斑马鱼，其不同年龄的突变体，可同时在肠和肝中模拟代谢相关脂肪性肝病的免疫反应和代谢紊乱的阶段性病程。

图1 不同年龄 socs8 ^−/− 的斑马鱼肠道和肝脏组织的病理学分析

顺利获得转录组的加权共表达分析和免疫细胞浸润分析发现，对肝脏来说，1月龄纯合突变体中，巨噬细胞调节类群（M2）的增多及游离脂肪酸的肝脏毒性，对应单纯性脂肪病变（Alcoholic Fatty Liver Disease，AFLD）；而3月龄纯合突变体，出现固醇代谢紊乱暗示内质网压力，并且DNA修复通路暗示纤维化进程，对应非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）。

图2 1月龄（A）和3月龄（B）SOCS8缺失突变体肠黏膜组织转录组的加权共表达分析结果

同时，在SOCS8缺陷斑马鱼的肠黏膜组织中，出现了相应的免疫反应和菌群的改变。1月龄出现粘液分泌功能的加强，表现在杯状细胞数量增多、IgA产生相关通路、O-型甘露糖生物合成通路的上调，还出现了可能由IL13和花生四烯酸代谢介导的组织损伤修复的加强。1月龄突变体的菌群结果中，普雷沃氏菌属丰度增加是对SOCS8缺失引起糖代谢增加的响应，韦荣氏球菌属丰度减少和肠腔较空有关。而在3月龄突变体的肠黏膜组织中，出现菌群过量增值，条件致病菌（如变形菌门）大量增殖，加剧了肠黏膜屏障损伤，菌群代谢产物的异常积累，进一步顺利获得“肠肝轴”加重肝脏脂毒性。

进一步，采用华大智造的MGI DNBSEQ-T7测序仪进行单细胞测序分析，结果显示3月龄突变体的肠黏膜中，中性粒细胞和巨噬细胞比例下降，而T/NK细胞比例升高，暗示出现主要由淋巴细胞介导的慢性肠炎，这和MAFLD的肠组织炎症机理相吻合，提示肠黏膜免疫处于失衡状态。

图3 3月龄SOCS8缺失突变体的肠黏膜免疫细胞的单细胞测序分析结果

(A) 类群组成；（B）和（C）标记基因表达情况；（D）免疫细胞类群比例；（E-G）富集分析结果

本研究是在中国科研实验室先导专项项目子课题“鲤饲料高效转化的分子机制”（XDA24010206）和中国科研实验室江西产业技术创新与育成中心科技支撑产业开展计划项目“水产替抗功能植物筛选与渔用技术研发”（ZKYJXZXCY-202210）的共同资助下完成。本工作主要由硕士研究生祝清松、李佳林、Fatima Altaf及博士研究生杨红等共同完成，吴南副研究员和夏晓勤研究员为本文的共同通讯作者。相关研究成果以“SOCS8 deficiency models MAFLD-like progression in the zebrafish gut‒liver axis”为题发表在Water Biology and Security上。